25.01.2018

Einmal versus zweimal täglich – Sicherheit von Lixiana® bei nvVHF überprüft

Einmal tägliche Dosisregime sind für den Patienten komfortabel. Doch wie beeinflussen sie die Sicherheit der Medikation? Für die Antikoagulation mit LIXIANA® wurde dies in einer Phase-II-Studie überprüft.1

© ra2 studio – fotolia.com

Quellen:

  1. Weitz JI et al. Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2010; 104: 633-641. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20694273
  2. Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24251359
  3. Connolly SJ et al. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation 2008; 118: 2029-2037. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18955670
  4. Fachinformation LIXIANA®, Daiichi Sankyo Europe GmbH, München, Deutschland. Stand Juli 2017. http://fachinformation.srz.de/pdf/daiichisankyo/lixiana60mgfilmtabletten.pdf

INFORMATION FÜR FACHKRÄFTE

[DocCheckStop]

Der orale Faktor-Xa-Inhibitor LIXIANA® (Edoxaban) ist das einzige einmal tägliche nicht-VKA orale Antikoagulanz (NOAK) zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF), das eine überlegene Sicherheit im Vergleich zu Warfarin bei vergleichbarer Wirksamkeit aufweist.2 Dies belegen die Ergebnisse der Zulassungsstudie von Edoxaban, ENGAGE-AF-TIMI-48.2

Verschiedene Dosisregime getestet

Doch das einmal tägliche Dosisregime wurde nicht alleine gewählt, um die Anwendung von Edoxaban möglichst patientenfreundlich zu gestalten. In einer Dosisfindungsstudie, die die Sicherheit und das Nebenwirkungsprofil von ein- und zweimal täglichen Edoxaban-Dosisregimen im Vergleich zu Warfarin untersuchte, schnitt die einmal tägliche Gabe deutlich besser ab.

In dieser fünfarmigen multinationalen Phase-II-Studie wurden 1.146 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und einem CHADS2-Score ≥ 2 wie folgt randomisiert:

Die primären Endpunkte1 der Studie bewerteten die Sicherheit von Edoxaban in Hinsicht auf

  • Blutungsereignisse (schwere und/oder klinisch relevante nichtschwere Blutungen) und
  • Störungen der Leberfunktion (erhöhte ALT, AST oder Bilirubinwerte)

Die sekundären Studienendpunkte1 beinhalteten

  • das Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (Schlaganfälle, systemische Embolien, Herzinfarkte, kardiovaskulärer Tod und Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzbeschwerden) und
  • die Evaluation pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Marker für Edoxaban.

Nach einem Beobachtungszeitraum von zwölf Wochen wurden die Daten von 1.143 Patienten analysiert.

Geringste Blutungsrate unter einmal täglich Edoxaban

Die Blutungsrate bei einmal täglicher Anwendung von Edoxaban (30 mg qd und 60 mg qd) war vergleichbar mit der einer INR-adjustierten Dosis Warfarin (Tabelle 2).1 Bei zweimal täglicher Einnahme von 60 mg Edoxaban kam es dagegen signifikant häufiger zu schweren und klinisch relevanten nicht-schweren Blutungen.1 Die Aufteilung der Tagesdosis von 60 mg Edoxaban auf zwei Einnahmen (30 mg bid) war mit einem höheren Risiko für Blutungsereignisse assoziiert als die einfache Anwendung (60 mg qd).1

Tabelle 2: Blutungsereignisse in der Sicherheitspopulation während des zwölfwöchigen Behandlungszeitraums1

Minimaldosis ausschlaggebend?

Pharmakokinetische Messungen im Rahmen der Studie ergaben, dass die Verabreichung einer Tagesdosis von 60 mg in einer oder zwei Dosen zu einer vergleichbaren Gesamtexposition (area under the curve, AUC) führt.1 Die im steady state erreichte maximale Edoxaban-Plasmakonzentration ist bei einer einmaligen Gabe von 60 mg wie erwartet höher als bei zweimaliger Gabe von 30 mg Edoxaban.1 Die im im steady state erreichte Minimalkonzentration (cmin) ist jedoch bei einer einmal täglichen Gabe geringer. Die Minimalkonzentration (cmin) korrelierte dabei am besten mit der Blutungsrate.1

Nebenwirkungen unter Edoxaban ähnlich häufig wie bei Warfarin

Nachfolgend sind alle weiteren sicherheitsbezogenen Ereignisse, die in den verschiedenen Behandlungsgruppen auftraten, zusammengefasst1:

  • Anzeichen für Funktionsstörungen der Leber traten in allen Gruppen mit einer geringen Rate etwa gleich häufig auf.
  • Behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten ebenfalls in allen Gruppen vergleichbar häufig auf.
  • Schwere kardiovaskuläre Vorfälle wie Schlaganfälle, transiente ischämische Attacken (TIA) oder Herzinfarkte waren in allen Gruppen sehr seltene Ereignisse.

INR bei Warfarin häufig nicht im therapeutischen Bereich

Die INR muss bei einer Therapie mit Warfarin für mindestens 60 % des Behandlungszeitraums innerhalb des therapeutischen Bereichs (2,0–3,0) liegen, um Schlaganfälle wirksam verhindern zu können.3 Dieses Ziel wurde jedoch in der Studie nicht erreicht.1 Die Edoxaban-Dosisregime wurden daher laut den Autoren der Studie möglicherweise mit einer subtherapeutischen Dosis Warfarin verglichen.

Überlegene Sicherheit im Vergleich zu Warfarin in der Phase-III-Studie

Dennoch lieferte diese Phase-II-Studie deutliche Hinweise darauf, dass die einmal tägliche Anwendung Vorteile gegenüber einer zweimal täglichen Gabe hat.1 Im Folgenden wurden diese einmal täglichen Dosisregime in der weiterführende Phase-III-Studie (ENGAGE AF-TIMI 482) bei Patienten mit nvVHF eingesetzt. Mit einem medianen Nachverfolgungszeitraum von 2,8 Jahren und 21.105 Patienten stellt die ENGAGE AF-TIMI 48 die bislang größte und längste NOAK-Zulassungsstudie in der Indikation nvVHF dar. Einmal täglich 60 mg Edoxaban bewies in dieser Studie eine überlegene Sicherheit im Vergleich zu Warfarin.

*Standarddosierung 60 mg einmal täglich. Dosisreduktion auf 30 mg bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren: Körpergewicht ≤ 60 kg; eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 15–50 ml/min; gleichzeitige Einnahme der P-Glykoproteininhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol).4

Quellen:

  1. Weitz JI et al. Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2010; 104: 633-641. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20694273
  2. Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24251359
  3. Connolly SJ et al. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation 2008; 118: 2029-2037. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18955670
  4. Fachinformation LIXIANA®, Daiichi Sankyo Europe GmbH, München, Deutschland. Stand Juli 2017. http://fachinformation.srz.de/pdf/daiichisankyo/lixiana60mgfilmtabletten.pdf