Spezifische Antidote gegen NOAKs – Stand der aktuellen Entwicklung

Die Therapie von Patienten mit Vorhofflimmern und/oder thromboembolischen Erkrankungen ist mit der Verfügbarkeit der Nicht-VKA oralen Antikoagulanzien (NOAKs) im Vergleich zu den Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) einfacher und sicherer geworden, ohne dass Einbußen bei der Wirksamkeit der Behandlung in Kauf genommen werden müssen. Die Verstärkung provozierter, also beispielsweise traumatisch bedingter Blutungen und die erhöhte Inzidenz spontaner Blutungen bleiben jedoch weiter die Achillesferse der Antikoagulationstherapie. Vitamin K als Antidot für Vitamin-K-Antagonisten und Faktorenkonzentrate, wie etwa Prothrombinkomplex-Gerinnungsfaktorenkonzentrat (PPSB), haben sehr zur gefühlten Sicherheit der Antikoagulanzientherapie beigetragen. Der Ruf nach vergleichbaren Substanzen, die die Wirkung der NOAKs aufheben, ist daher nur zu verständlich.

Stand der Entwicklung spezifischer NOAK-Antidote

Die Antikoagulanzienwirkung der NOAKs beruht auf der reversiblen Hemmung der aktivierten Serinproteasen Faktor IIa (Thrombin) oder Faktor Xa (Stuart-Prower-Faktor). Bei der Entwicklung spezifischer Antidote gegen NOAKs schlug die Wissenschaft bisher drei unterschiedliche Wege ein – nämlich die Entwicklung

Hochspezifische Antikörperfragmente

Gegen den Thrombinantagonisten Dabigatran entwickelte man mit Idarucizumab ein humanisiertes Fab-Maus-Antikörperfragment, das Dabigatran hochspezifisch und irreversibel bindet und aus der Thrombinbindung entfernt.1 Idarucizumab kann in großen Mengen rekombinant hergestellt werden. Ein ausführliches Entwicklungsprogramm zeigte, dass Idarucizumab in der Lage ist, die Hemmwirkung des Dabigatran sofort, vollständig und dauerhaft aufzuheben. Eine klinische Studie (RE-VERSE AD-Studie) mit 90 Dabigatran-behandelten Patienten (51 mit aktiven Blutungen und 39 mit dringlichen Operationen) bestätigte die Neutralisierung der Dabigatranwirkung durch eine zweimalige Gabe von 2,5 g Idarucizumab im Abstand von 30 Minuten.2 Aufgrund dieser positiven Ergebnisse hat sowohl die FDA (Federal Drug Agency) als auch die EMA (European Medical Agency) Idarucizumab zwischenzeitlich als Dabigatran-Antidot zugelassen. Idarucizumab steht seit Januar 2016 unter dem Markennamen Praxbind® zum allgemeinen klinischen Gebrauch kommerziell zur Verfügung.

Modifizierte Faktor-Xa-Moleküle

Als Antidot gegen Faktor-Xa-Inhibitoren (Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban) wurde ein modifiziertes Faktor-Xa-Molekül entwickelt (Andexanet alfa). Durch den Austausch des Serins 419 durch Alanin besitzt dieses Faktor-Xa-ähnliche Molekül keine katalytische Aktivität.3 Zusätzlich fehlt Andexanet alfa die membranbindende γ-Carboxyglutaminsäure-Domäne. Dieses modifizierte Faktor-Xa-Molekül konkurriert mit dem aktivierten Gerinnungsfaktor Xa um die NOAK-Bindung. Zusätzlich ist es in der Lage, Heparin-aktiviertes Antithrombin reversibel zu neutralisieren. Eine zweiphasigen Studie an 74 Probanden, die mit Apixaban, Rivaroxaban oder Placebo behandelt wurden, bewies, dass eine Bolus-Infusion von 400 mg Andexanet alfa (30 mg/min) die Antikoagulanzienwirkung weitestgehend, aber reversibel aufheben konnte.4 Dieser Effekt ließ sich durch eine anschließende zweistündige Infusion von 4 mg/min aufrechterhalten. Nach Beendigung der Andexanet-alfa-Infusion kehrte die Wirkung der NOAKs rasch zurück. Während der Behandlung wies das Blut der Probanden jedoch eine transiente Erhöhung der D-Dimere und der Prothrombinfragmente F1+2 auf, weshalb ein prothrombotischer Rebound für Andexanet alfa derzeit nicht ausgeschlossen werden kann. Die Bestätigung der klinischen Wirksamkeit von Andexanet alfa in Patientenstudien steht derzeit noch aus.5

Peptidähnliche kleinmolekulare Wirkstoffe

PER 977 (Arizapine) ist ein niedermolekulares NOAK-Antidot, das der katalytischen Domäne der Serinproteasen ähnelt und so in der Lage sein soll, alle derzeit verfügbaren FXa- und FIIa-Inhibitoren einschließlich der Heparine zu inaktivieren.6 Arizapine (Boli von 5 bis 300 mg) ist bisher lediglich in einer Studie zur Dosisfindung an 80 freiwilligen Probanden getestet worden. Arizapine-Boli von 300 mg waren dabei in der Lage, die Antikoagulanzienwirkung von 60 mg Edoxaban für mehr als 24 Stunden zu hemmen, ohne gleichzeitig einen prothrombotischen Effekt zu verursachen.

Prothrombinkomplex-Gerinnungsfaktorenkonzentrate

Wie eine Phase I-Studie für Edoxaban und eine Probandenstudie für Rivaroxaban gezeigt haben, sind Prothrombinkomplex-Gerinnungsfaktorenkonzentrate (PPSB) ebenfalls in der Lage, deren Antikoagulanzienwirkung aufzuheben (

PPSB zur Aufhebung der Antikoagulation mit NOAKs

PPSB zur Aufhebung der Antikoagulation mit NOAKs (modifiziert nach [a] Zahir et al, 20158 und [b] Eerenberg et al. 20117)

    1. Schiele F, van Ryn J, Canada K, et al.: A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2001; 351: 1403 – 1408.
    2. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, et al: Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015; 373: DOI: 10 1056/NEJMoal1502000.
    3. Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, et al.: A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med 2013; 19: 446-51.
    4. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, et al.: Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. NEJM 2015, 373: DOI: 10.1056/NEJMoa1510991.
    5. Study of PER977 Administered to Subjects With Steady State Edoxaban Dosing and Re-anticoagulation With Edoxaban. National Institute of Health Clinical trial database. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02207257.
    6. Bakhru SH, Laulicht B, Jiang X, et al.: Circultion 2014; 130: A 19361.
    7. Eerenberg ES1, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al.: Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011; 124:1573-9.
    8. Zahir H, Brown KS, Vandell AG et al. Edoxaban effects on bleeding following punch biopsy and reversal by a 4-factor prothrombin complex concentrate. Circulation 2015; 131: 82-90
    9. Healey JS, Eikelboom J, Douketis J et al. Periprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared with warfarin: results from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) randomized trial. Circulation 2012; 126: 343-348

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