27.06.2016

Vitamin-K-Antagonisten: Ist Vitamin K wirklich ein Antidot?

Autor dieses Beitrags: Prof. Dr. Dietrich C. Gulba

Die Einnahme von oralen Antikoagulanzien (OAKs) verhindert wirksam schädigende thromboembolische Ereignisse. Gleichzeitig werden dadurch jedoch provozierte Blutungen (zum Beispiel durch Verletzungen) verstärkt und die Inzidenz spontaner Blutungen erhöht. Deshalb trägt die Verfügbarkeit eines Antidots ganz wesentlich zur Akzeptanz der Antikoagu­lanzientherapie bei. Vitamin K (zum Beispiel Konakion®) gilt heute als Antidot der klassischen oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKAs).1 Die Wieder­herstellung der vollen Blutgerinnbarkeit in der klinischen Praxis benötigt jedoch auch nach Zufuhr von Vitamin K mehrere Tage. Es stellt sich deshalb die Frage, ob sich die alleinige Vitamin-K-Substitution tatsächlich als Antidot der klassischen OAKs eignet.

Quellen:

    1. Fachinformation Konakion MM 10 mg, Stand Januar 2015.
    2. Pötzsch B. Vitamin-K-Antagonisten vom Cumarintyp. Gerinnungskonsil. Rationale Diagnostik und Therapie von Gerinnungsstörungen. Thieme 2002: 164–172.
    3. Watzka M, Oldenburg J. Vitamin-K-Zyklus, VKORC1 und die molekularen Mechanismen der oralen Antikoagulation. Hämostaseologie. Springer 2010: 169–179.
    4. Marko P, Flückinger H. Orale Antikoagulation mit Warfarin. Pharma-Kritik 1993, 15: 29–31.
    5. Fresenius M, Heck M, Zink W. Repetitorium Intensivmedizin. Springer 2001, 474–475.

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Wirkungsweise der klassischen oralen Antikoagulanzien (Vitamin-K-Antagonisten; VKAs)

Eine funktionierende Blutgerinnung ist für die Aufrechterhaltung des Lebens essentiell. Eine Übergerinnbarkeit (Thrombophilie) ist mit dem Leben ebenso wenig vereinbar wie eine mangelnde Gerinnbarkeit (Hämophilie). Zur Gewährleistung der richtigen Gerinnungs­balance besteht das Blutgerinnungssystem aus vielfach regulierten und gegenregulierten Kaskaden von Gerinnungsenzymen (Gerinnungsfaktoren, -modulatoren und -inhibitoren). Diese sind durch Aktivierungsspaltung miteinander verknüpft. Die Gerinnungsenzyme werden als Proenzyme in das Blut abgegeben. Erst nach erfolgter Aktivierungsspaltung entfalten sie ihre volle Aktivität.

Vier Schlüsselgerinnungsfaktoren werden als inaktive, nicht aktivierbare Proenzyme synthetisiert: Faktor II (Prothrombin), VII, IX und X. Diese werden erst durch zusätzliche γ-Carboxylierung (Einbringung einer -COOH-Gruppe in der γ-Position von Glutamylresten) zu den aktivierbaren Gerinnungsfaktoren transformiert.2 Auch bei der Synthese der Gerinnungsmodulatoren Protein C und Protein S findet eine γ-Carboxylierung statt.

Der Prozess der γ-Carboxylierung erfolgt durch die Vitamin-K-abhängige γ-Glutamylcarboxylase. Vitamin K wird dabei zu Vitamin-K-Epoxid oxidiert. Dieses wird anschließend in zwei Schritten wieder zu Vitamin K reduziert, um erneut für eine γ-Carboxylierung zur Verfügung zu stehen (Abb. 1a).3 Die klassischen oralen Antikoagulanzien (4-Hydroxycumarin: Warfarin®, Acenocoumarol: Sintrom® und Phenprocoumon: Marcumar®) wirken als Vitamin-K-Antagonisten (VKAs), indem sie diesen Reduktionsprozess hemmen (Abb. 1b). Vitamin K wird dann in der Carboxylierungsreaktion verbraucht und steht für weitere Reaktionen nicht mehr zur Verfügung.

Vitamin-K-Zyklus

Abb. 1: Vitamin-K-Zyklus und Wirkungsmechanismus der VKAs A); Vitamin K vermittelt die γ-Carboxylierung der Vitamin K- abhängigen Gerinnungsfaktoren und wird dabei zum Vitamin K-Epoxid oxidiert. Anschließend wird es in zwei aufeinanderfolgenden Reduzierungsschritten mittels der Thiol-abhängigen Vitamin K-Epoxid-Reduktase und der NADPH-abhängigen Vitamin K-Chinon-Reduktase zum Vitamin K recycelt und steht erneut zur γ-Carboxylierung zur Verfügung. B) Cumarine hemmen die NADPH-abhängige Vitamin K -Chinon-Reduktase und unterbinden so dosisabhängig das Recycling des Vitamin K. Das Vitamin K wird dadurch bei der γ-Carboxylierung verbraucht und steht für keinen neuen Carboxylierungszyklus mehr zur Verfügung.

Vitamin K – das natürliche Antidot der VKAs?

Vitamin K ist grundsätzlich in der Lage, die antikoagulatorische Wirkung der VKAs aufzuheben. Durch Vitamin K wird die γ-Carboxylierung der Faktoren (F) II, VII, IX und X wieder in Gang gesetzt und so die voll aktivierbaren Gerinnungsfaktoren umgekehrt proportional zu ihrer Plasmahalbwertszeit (Tab. 1) wieder bereitgestellt. Dies führt progressiv zum Wiederauftreten der Blutgerinnbarkeit. Vitamin K (zum Beispiel Konakion®) gilt heute als das klassische Antidot der OAKs (Dosisempfehlung 5–10 mg).1 Die γ-Carboxylierung beginnt, sobald eine kritische Vitamin-K-Konzentration wieder vorliegt. Diese wird durch Vitamin-K-Supplementierung zumindest vorübergehend wiederhergestellt. Solange jedoch noch VKAs in ausreichender Dosis im Blut vorhanden sind, wird das Vitamin K bei der γ-Carboxylierung aufgrund der Wirkung der VKAs sofort wieder zum Vitamin-K-Epoxid oxidiert. Es kann nicht recycelt werden. Deshalb kommt die Resynthese der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsenzyme rasch wieder zum Erliegen. Das exogen zugeführte Vitamin K wird dabei also „verbraucht“.

Tab. 1. Plasmahalbwertszeit der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren

Die VKAs werden entsprechend ihrer Halbwertszeit aus der Zirkulation eliminiert. Die Halbwertszeiten der klassischen VKAs betragen

Entsprechend langsam verschwindet ihre Hemmwirkung. Die Blutgerinnbarkeit setzt in der Regel erst nach mehreren Tagen wieder ein. Nach einer Phenprocoumontherapie vergehen beispielsweise regelhaft mindestens fünf bis sieben Tage.

Vitamin K kann die Wirkung der VKAs also tatsächlich kurzfristig aufheben. Dennoch erfüllt es die wichtigste Forderung an ein wirkungsvolles Antidot in der klinischen Praxis, nämlich die rasche Wiederherstellung der Blutgerinnung, nur bei Acenocoumarol. Bei der Verwendung von 4-Hydroxycumarin (Warfarin®) oder Phenprocoumon kann es diese Bedingung nicht erfüllen.

Die VKAs führen zur Akkumulation von inaktiven Proenzymen der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X (PIVKAs, protein induced in vitamin K absence).4 Um eine rasche Bereit­stellung voll aktivierbarer Gerinnungsfaktoren zu erreichen, ist die Wiederherstellung des zweistufigen Vitamin-K-Recyclingprozesses erforderlich. Die Wirkung des Acenocoumarol klingt zwar rasch ab, aber auch nach der Elimination des Wirkstoffes erholt sich die Blutgerinnung nur entsprechend der Recarboxylierungsrate der Gerinnungsfaktoren und damit umgekehrt proportional zu deren Halbwertszeit (HWZ) (Tab. 1). Bei einer HWZ von circa 72 Stunden des Prothrombins und 48 Stunden des Faktor X setzt diese Wirkung somit erst mit Verzögerung ein – zu spät, um bei schweren Blutungen klinisch von Bedeutung zu sein.

Kann die Aufhebung der VKA-Wirkung im Falle von Blutungen beschleunigt werden?

Viel schneller kann die Antikoagulanzienwirkung durch die Gabe voll aktivierbarer Gerinnungsfaktoren erreicht werden,5 zum Beispiel als konzentrierte Naturstoffisolate.

Voll aktivierbare Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X stehen kommerziell als sogenannte Prothrombinkomplexe (PPSB, zum Beispiel Beriplex®) zur Verfügung. Zur Aufhebung der Cumarinwirkung wird die Gabe von 25 bis 35 Einheiten PPSB/kg Körpergewicht (KG) oder 30 bis 50 Einheiten/% anzuhebender Quickwert empfohlen. Alternativ steht FEIBA® zur Verfügung – ein Gerinnungsfaktorenkonzentrat, das abweichend vom PPSB den F VII (Prokonvertin) in aktivierter Form (als F VIIa) enthält. Für FEIBA® wird als Standarddosis die Gabe von 25 bis 50 E/kg KG x % der erforderlichen Quickwertanhebung empfohlen. Damit müssen PPSBs und FEIBA klinisch als die eigentlichen Antidote der VKAs (zusätzlich zur Gabe von Vitamin K) angesehen werden. Da die zugeführten Gerinnungs­faktoren jedoch im Rahmen des Gerinnungsprozesses rasch wieder verbraucht werden, sollte spätestens nach acht bis zwölf Stunden eine erneute Gabe in halber Dosis erfolgen.

Quellen:

    1. Fachinformation Konakion MM 10 mg, Stand Januar 2015.
    2. Pötzsch B. Vitamin-K-Antagonisten vom Cumarintyp. Gerinnungskonsil. Rationale Diagnostik und Therapie von Gerinnungsstörungen. Thieme 2002: 164–172.
    3. Watzka M, Oldenburg J. Vitamin-K-Zyklus, VKORC1 und die molekularen Mechanismen der oralen Antikoagulation. Hämostaseologie. Springer 2010: 169–179.
    4. Marko P, Flückinger H. Orale Antikoagulation mit Warfarin. Pharma-Kritik 1993, 15: 29–31.
    5. Fresenius M, Heck M, Zink W. Repetitorium Intensivmedizin. Springer 2001, 474–475.