28.04.2017

Schwerwiegende Blutungen bei oraler Antikoagulation

Echte Notfälle sind selten – doch auch ein Patient, der Nicht-VKA-oralen Antikoagulanzien (NOAKs) einnimmt, kann in eine Situation geraten, in der eine Notoperation nötig wird oder aufgrund einer Verletzung eine schwerwiegende Blutung auftritt. Dieser Beitrag informiert Sie darüber, welche Möglichkeiten zur Verfügung stehen, um die Blutgerinnung wiederherzustellen und in welchen Fällen diese eingesetzt werden sollten.

Ärzte im OP-Saal

© satyrenko / Fotolia

Im Notfall kann eine Antikoagulationstherapie eine Herausforderung sein.

Quellen:

  1. Ruff CT et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955-962. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24315724
  2. Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24251359
  3. Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21870978
  4. Ageno W et al. Managing reversal of direct oral anticoagulants in emergency situations. Anticoagulation Education Task Force White Paper. Thromb Haemost 2016; 116: 1003-1010. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27488232
  5. Fachinformation Marcumar®, MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg. Stand Mai 2015.
  6. Fachinformation Coumadin®. Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, München. Stand September 2015.
  7. Fachinformation LIXIANA®, Daiichi Sankyo Europe GmbH, München. Stand August 2016.
  8. Fachinformation Pradaxa®, Böhringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein. Stand Januar 2016.
  9. Fachinformation Xarelto®, Bayer Pharma AG, Berlin. Stand September 2016.
  10. Fachinformation Eliquis®, Pfizer Pharma GmbH, Berlin. Stand Februar 2017.
  11. Maegele M et al. Direkte orale Antikoagulanzien in der traumatologischen Notaufnahme. Deutsches Ärzteblatt 2016:
  12. Heidbuchel H et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; 17: 1467-1507. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26324838
  13. Fachinformation Praxbind®, Böhringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein. Stand Juli 2016.
  14. Connolly SJ et al. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med 2016; 375(12): 1131-1141. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=27573206

INFORMATION FÜR FACHKRÄFTE

[DocCheckStop]

Echte Notfälle sind selten – doch auch ein Patient, der Nicht-VKA-oralen Antikoagulanzien (NOAKs) einnimmt, kann in eine Situation geraten, in der eine Notoperation nötig wird oder aufgrund einer Verletzung eine schwerwiegende Blutung auftritt. Dieser Beitrag informiert Sie darüber, welche Möglichkeiten zur Verfügung stehen, um die Blutgerinnung wiederherzustellen und in welchen Fällen diese eingesetzt werden sollten.

Die Nicht-VKA oralen Antikoagulanzien (NOAKs) weisen im Vergleich zu den Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) ein günstigeres Nutzen-Risiko-Profil auf. Bei allen vier Wirkstoffen (Edoxaban, Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban) ist z. B. das Risiko für intrakranielle Blutungen deutlich geringer als unter Warfarin.1 Bei Edoxaban und Apixaban treten auch schwere Blutungen signifikant seltener auf.2, 3

Treten in seltenen Fällen schwerwiegende Blutungen unter einer Antikoagulation mit NOAKs auf oder gerät der Patient in eine Notfallsituation, kann es unter Umständen notwendig sein, die Blutgerinnung wiederherzustellen. Die „Anticoagulation Education Task Force“, ein Komitee aus Experten auf dem Gebiet der Antikoagulation mit den Vorsitzenden Dr. Walter Ageno und Dr. A. John Camm, hat ein Weißbuch zur Behandlung von antikoagulierten Patienten in Notfallsituationen verfasst.4 Diese Publikation beinhaltet Empfehlungen,

  • in welchen Fällen die Anwendung eines (unspezifischen) Antidots zur Wiederherstellung der Blutgerinnung infrage kommt4 und
  • welche Maßnahmen in Abhängigkeit von der Lokalisation und der Stärke der Blutung erwogen werden können4.

Kurze Halbwertzeit der NOAKs

Ein wesentlicher Vorteil der NOAKs im Vergleich zu den VKAs ist die deutlich kürzere Halbwertszeit (Tabelle 1).4 Ihre antikoagulatorische Wirkung lässt also bereits nach wenigen Stunden nach, bei VKAs hingegen erst nach 35–150 Stunden. In vielen Fällen erlaubt es die klinische Situation, diese Zeitspanne abzuwarten, ohne dass der Einsatz eines (unspezifischen) Antidots notwendig wird.4

Halbwertszeiten oraler Antikoagulanzien

Tabelle 1: Halbwertszeiten oraler Antikoagulanzien

Eine erste Einschätzung der aktuellen antikoagulatorischen Wirkung ist mit den folgenden Fragen möglich:11

  • Welches Medikament wurde eingenommen?
  • Wann erfolgte die letzte Einnahme?
  • In welcher Dosierung wurde das Medikament eingenommen?
  • Liegt eine Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion vor?
  • Besteht eine relevante Komedikation?

NOAKs beeinflussen routinemäßig angewandte Gerinnungstests, jedoch in unterschiedlicher Art und Weise. Diese Tests können Sie deshalb nicht zur quantitativen Bestimmung der Gerinnungsaktivität heranziehen.11 Die Bestimmung der Plasmaspiegel der Faktor-Xa-Inhibitoren (Edoxaban, Apixaban und Rivaroxaban) ist durch einen Anti-Faktor-Xa-Test möglich. Dieser muss auf das jeweilige NOAK kalibriert werden. Bei dem Thrombinhemmer Dabigatran können die Thrombinzeit oder die „ecarin clotting time“ Hinweise auf antikoagulatorisch wirksame Dabigatranspiegel geben.11 Im Falle einer lebensbedrohlichen Blutung oder einer unaufschiebbaren Notfalloperation sollte die die Entscheidung ein Antidot einzusetzen, nicht auf Kosten dieser Labortests verzögert werden.4

Leichte Blutungen oder aufschiebbare Operationen

Bei leichten Blutungen reicht es häufig aus, die nächste Dosis auszusetzen oder zu verzögern.4 Wichtig ist es, der Ursache für die Blutung auf den Grund zu gehen:

  • Ist eventuell eine Komedikation nicht beachtet worden, die den NOAK-Wirkstoffspiegel beeinflusst?4
  • Hat sich die renale Funktion des Patienten verschlechtert?4

Auch eine ungeplante Operation kann unter Umständen verzögert werden, bis ein ausreichendes Absinken der Wirkstoffspiegel zu erwarten ist.4 Tabelle 2 fasst die Empfehlungen zum Zeitintervall von der letzten NOAK-Einnahme bis zur Durchführung eines Eingriffs in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko und der Nierenfunktion zusammen.

Letzte NOAK-Einnahme Nierenfunktion und Blutungsrisiko

Tabelle 2: Letzte NOAK-Einnahme vor einem elektiven Eingriff in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko und der Nierenfunktion (modifiziert nach Heidbuchel N. et al., Europace 201512 und Fachinformation Pradaxa®8.)

Moderate bis schwere Blutung:

Bei einer moderaten bis schweren Blutung ist zunächst eine symptomatische Behandlung angezeigt.4 Darunter fallen

  • die mechanische Kompression,
  • die chirurgische Hämostase und
  • die radiologische Intervention zur Blutungskontrolle.

Zusätzlich kommen folgende unterstützende Maßnahmen in Betracht4:

  • Flüssigkeitssubstitution
  • Transfusionen
  • Aufrechterhaltung der Diurese

Lebensbedrohliche Blutungen und Notfalloperationen

Im Fall einer lebensbedrohlichen Blutung oder einer dringenden Notfalloperation kann es nötig sein, die antikoagulatorische Wirkung schnell aufzuheben. Empfehlungen, wann tatsächlich die Anwendung eines (unspezifischen) Antidots erwogen werden sollte, fasst Tabelle 3 zusammen4.

Um die Blutgerinnung wieder zu regulieren kann die Gabe von Prothrombinkomplex-Konzentraten in Betracht gezogen werden, wenn die Antikoagulation mit Faktor-Xa-Inhibitoren erfolgt.4 Folgende Handlungsanweisung für LIXIANA® finden sie in der Fachinformation: Bei lebensbedrohlichen Blutungen, die mit Maßnahmen wie z.B. Transfusion oder Hämsotase nicht beherrscht werden können, kann die Gabe eines Prothrombinkomplexkonzentrates (PPSB) in einer Dosierung von 50 I.E./kg die Wirkung von LIXIANA® 30 Minuten nach Ende der Infusion aufheben.7

Für Dabigatran steht der monoklonale Antikörper Idarucizumab als spezifisches Antidot zur Verfügung, der in einer Dosierung von 5 g i. v. verabreicht wird.13

Einsatz Antidot zur Wiederherstellung der Blutgerinnung-min

Tabelle 3: Klinische Situationen, in denen der Einsatz eines Antidots zur Widerherstellung der Blutgerinnung in Betracht gezogen werden sollte. (Modifiziert nach Ageno et al. Thrombosis and Hemostasis, 2016.4)

Patienten mit Blutungen unter NOAKs – was ist zu tun?

Abbildung 1 fasst die Empfehlungen der „Antikoagulation Education Task Force“ zur Behandlung von Patienten unter einer NOAK-Therapie zusammen, bei denen Blutungen auftreten oder eine Notoperation durchgeführt werden muss.

Algorithmus zur Behandlung von Patienten unter einer NOAK-Therapie

Abbildung 1: Algorithmus zur Behandlung von Patienten unter einer NOAK-Therapie mit leichten, mäßigen bis schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen oder der Notwendigkeit einer Notfalloperation.(Modifiziert nach Ageno et al. Thrombosis and Hemostasis, 2016.4)

Spezifische Antidote für NOAKs in der Pipeline

Bislang steht nur für Dabigatran ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung.13

Andexanet alfa  ist ein dem körpereigenen Faktor Xa ähnliches Protein, das mit hoher Affinität kompetitiv an die direkten Faktor-Xa-Inhibitoren bindet. Eine noch laufenden Phase-III-Studie konnte bereits zeigen, dass Andexanet alfa die antikoagulatorische Wirkung der Faktor-Xa-Inhibitoren schnell und sicher aufheben kann.14 Die Zulassung wurde sowohl bei der US-amerikanischen Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) als auch bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) beantragt. Beide Behörden haben die Entscheidung vertagt und beim Hersteller Portola weitere Daten eingefordert.4

Ciraparantag, ein kleinmolekulares, stark positiv geladenes Molekül, das als universal wirksames Antidot zum Einsatz kommen könnte, befindet sich noch in der frühen klinischen Entwicklung.4

Vitamin K ist kein schnell wirksames Antidot für VKAs

Bei der Anwendung von VKAs besteht zwar die Möglichkeit, Vitamin K als Gegenmittel zu verabreichen.5 Doch bis der Effekt eintritt, vergehen viele Stunden. Denn um die Blutgerinnung wiederherzustellen, müssen Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren neu synthetisiert werden. Vitamin K ist also kein schnell wirksames Antidot für VKAs.4 Im Fall einer lebensbedrohlichen Blutung empfiehlt die Fachinformation von Phenprocoumon deshalb ebenfalls den Einsatz von Prothrombinkomplexkonzentraten.5

Erwarten Sie nach einer Zulassung von Faktor-Xa-Inhibitorantidoten eine deutliche Entspannung in der Notfallmedizin?

Quellen:

  1. Ruff CT et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955-962. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24315724
  2. Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24251359
  3. Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21870978
  4. Ageno W et al. Managing reversal of direct oral anticoagulants in emergency situations. Anticoagulation Education Task Force White Paper. Thromb Haemost 2016; 116: 1003-1010. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27488232
  5. Fachinformation Marcumar®, MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg. Stand Mai 2015.
  6. Fachinformation Coumadin®. Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, München. Stand September 2015.
  7. Fachinformation LIXIANA®, Daiichi Sankyo Europe GmbH, München. Stand August 2016.
  8. Fachinformation Pradaxa®, Böhringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein. Stand Januar 2016.
  9. Fachinformation Xarelto®, Bayer Pharma AG, Berlin. Stand September 2016.
  10. Fachinformation Eliquis®, Pfizer Pharma GmbH, Berlin. Stand Februar 2017.
  11. Maegele M et al. Direkte orale Antikoagulanzien in der traumatologischen Notaufnahme. Deutsches Ärzteblatt 2016:
  12. Heidbuchel H et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; 17: 1467-1507. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26324838
  13. Fachinformation Praxbind®, Böhringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein. Stand Juli 2016.
  14. Connolly SJ et al. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med 2016; 375(12): 1131-1141. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=27573206