01.12.2016

Orale Antikoagulation bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern und eingeschränkter Nierenfunktion

Modell einer Niere

© benschonewille / Fotolia

Dialyse und Antikoagulation in Kombination bedeutet für Arzt und Patient eine Herausforderung.

Quellen:

  1. Heidbuchel H et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; 17: 1467-1507.
  2. Fachinformation Marcumar®, MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg. Stand Mai 2015.
  3. Salim I et al. Anticoagulation in atrial fibrillation and co-existent chronic kidney disease: efficacy versus safety. Expert Opin Drug Saf 2013; 12: 53-63.
  4. Kruger T et al. Sailing between Scylla and Charybdis: oral long-term anticoagulation in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 534-541.
  5. Reinecke H et al. Dilemmas in the management of atrial fibrillation in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 705-711.
  6. Reinecke H et al. Preventing stroke in patients with chronic kidney disease and atrial fibrillation: benefit and risks of old and new oral anticoagulants. Stroke 2013; 44: 2935-2941.
  7. Limdi NA et al. Influence of kidney function on risk of supratherapeutic international normalized ratio-related hemorrhage in warfarin users: a prospective cohort study. Am J Kidney Dis 2015; 65: 701-709.
  8. Ahrens I et al. Vorhofflimmern: welches Antikoagulans für welchen Patienten? Aktuelle Kardiologie 2015; 4: 104–109.
  9. Bohula EA et al. Impact of Renal Function on Outcomes With Edoxaban in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Circulation 2016; 134: 24-36.
  10. Hijazi Z et al. Efficacy and Safety of Apixaban Compared With Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation in Relation to Renal Function Over Time: Insights From the ARISTOTLE Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol 2016; 1: 451-460.
  11. Fachinformation Pradaxa®, Böhringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein. Stand Januar 2016.
  12. Fachinformation Eliquis®, Pfizer Pharma GmbH, Berlin. Stand September 2015.
  13. Fachinformation LIXIANA®, Daiichi Sankyo Europe GmbH, München. Stand August 2016.
  14. Fachinformation Xarelto®, Bayer Pharma AG, Berlin. Stand Juli 2015.
  15. Harmon JP et al. Anticoagulant and antiplatelet therapy in patients with chronic kidney disease: risks versus benefits review. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22: 624-628.
  16. Brandenburg VM et al. [Calciphylaxis]. Dtsch Med Wochenschr 2015: 347-351.

INFORMATION FÜR FACHKRÄFTE

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Zur Antikoagulation bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und eingeschränkter Nierenfunktion stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung. Bei einer Kreatininclearance (CrCl) zwischen 15 und 50 ml/min können Nicht-VKA orale Antikoagulanzien (NOAKs) teilweise in reduzierter Dosis eingesetzt werden.1 Bei terminaler Niereninsuffizienz werden bislang trotz offiziell fehlender Zulassung2 haupt­sächlich Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) verwendet.3 Problematisch beim Einsatz von VKAs sind das erhöhte Blutungsrisiko und die schwer einstellbare INR bei dialysepflichtigen Patienten4. Komplikationen wie Kalziphylaxie und beschleunigte Gefäßverkalkung können hinzu kommen.4 Die Entscheidung für oder gegen eine orale Antikoagulation wird daher bei diesen Patienten zur individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung.4

Kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht.5 Das Risiko, an einem Schlaganfall zu versterben, nimmt bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe etwa um das Fünffache zu.5 Auch die Prävalenz von Vorhofflimmern (VHF) steigt mit abnehmender Nierenfunktion.6 Gleichzeitig liegt in den USA bei jedem dritten Patienten über siebzig Jahre eine eingeschränkte Nierenfunktion vor (chronic kidney disease, CKD, Stadium 3-4).6 Durch die eingeschränkte Nierenfunktion erhöht sich jedoch nicht nur das Risiko für thromboembolische Ereignisse, sondern auch das Risiko für Blutungskomplikationen.1 Dennoch sollte diesen Patienten ein ausreichender Schutz vor Schlaganfall nicht vorenthalten werden.6 Therapeutisch stehen VKAs oder verschiedene Nicht-VKA orale Antikoagulanzien (NOAKs) zur Verfügung.

VKAs bei eingeschränkter Nierenfunktion

Laut Fachinformation dürfen Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) bei manifester Niereninsuffizienz nicht angewendet werden.2 Dennoch werden sie häufig auch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz eingesetzt,3 da die Elimination von VKAs unabhängig von der Nierenfunktion verläuft.2 Die Einstellung der International Normalized Ratio (INR) kann bei eingeschränkter Nierenfunktion jedoch Probleme bereiten. Häufig kommt es zu supratherapeutischen INR-Werten. Zudem kann auch die Zeit bis zur Normalisierung der Hämostase bei chronischen Nierenerkrankungen verlängert sein.7

NOAKs als Alternative?

Inzwischen wurden auch Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion in zahlreiche Studien zu NOAKs eingeschlossen.1 Faktor-Xa-Antagonisten (Edoxaban, Rivaroxaban, Apixaban) können bis zu einer Kreatininclearance (CrCl) von > 15 ml/min gegeben werden.8 Dabei wird gegebenenfalls eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Dosierungsschema). Im Hinblick auf schwere Blutungen konnte für Edoxaban und Apixaban eine Überlegenheit gegenüber VKAs nachgewiesen auch bezogen auf Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.9,10 Der Thrombinhemmer Dabigatran ist bis zu einer CrCl > 30 ml/min zugelassen.11 Zukünftig werden Studien an Patienten mit einer CrCl < 15 ml/min dringend benötigt, um auch bei terminaler Niereninsuffizienz Therapiealternativen bereitstellen zu können.8

Dosierungsschema von NOAKs bei eingeschränkter Nierenfunktion bei Patienten mit nvVHF

* Bezieht sich auf die Indikation Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern

Bei allen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die CrCl vor Therapiebeginn und in drei- bis sechsmonatigen Abständen kontrolliert werden.1 Die Berechnung der CrCl sollte wie in den Zulassungsstudien nach der Cockcroft-Gault-Formel erfolgen.1

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Dialyse und orale Antikoagulation bleibt eine Gratwanderung

Bei dialysepflichtigen Patienten muss die Indikation zur Antikoagulation sorgfältig geprüft werden. Nur bei Patienten mit mechanischen Herzklappen sowie nach einer Lungenembolie oder einer tiefen Beinvenenthrombose wird eine orale Antikoagulation mit VKAs eindeutig empfohlen.4 Der CHA2DS2-VASc-Score bei nicht-valvulärem VHF (nvVHF) ist auf Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht ohne Weiteres übertragbar.4 Warfarin scheint das Schlaganfallrisiko bei diesen Patienten nicht zu senken, das Blutungsrisiko erhöht sich hingegen.15 Bei Dialysepatienten liegt zudem oft ein Vitamin-K-Mangel vor, was die Schwierigkeiten bei der Einstellung der INR verstärkt. Das Risiko einer Überdosierung ist deutlich erhöht.4 VKAs beschleunigen bei terminalem Nierenversagen den Prozess der kardiovaskulären Verkalkung und erhöhen das Risiko für eine Kalziphylaxie.4 Die Entscheidung für oder gegen eine Antikoagulation sollte bei Dialysepatienten mit nvVHF in einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden.4

Exkurs: Kalziphylaxie wird durch VKAs begünstigt

Bei der Kalziphylaxie handelt es sich um ein seltenes Krankheitsbild, von dem insbesondere Dialysepatienten betroffen sind. Initial zeigen sich dabei auf der Haut schmerzhafte livide Verhärtungen, die im Verlauf ulzerieren können.16 Hauptsächlich betroffen sind stammnahe und fettgewebsreiche Gewebe, wie Bauch, Gesäß und Oberschenkel. Die Prognose verschlechtert sich deutlich mit dem Auftreten der Ulzerationen, da sie als Eintrittspforten für Keime das Entstehen einer Sepsis fördern. Die Sepsis ist eine häufige Todesursache bei Kalziphylaxie.16 Nach Datenlage des deutschen Kalziphylaxieregisters haben 45 % der Patienten zuvor VKAs eingenommen.4 Experten empfehlen bei diagnostizierter Kalziphylaxie, VKAs abzusetzen und Vitamin-K zu verabreichen.16

Fazit

Aktuell sind Dabigatran und VKAs für dialysepflichtige Patienten kontraindiziert. Die Faktor Xa-Inhibitioren sind bei diese Patienten nicht empfohlen. Für nvVHF-Patienten mit einer CrCl > 15 ml/min können die Faktor Xa-Inhibitoren Edoxaban, Rivaroxaban und Apixaban in reduzierter Dosis eingesetzt werden. Die Gabe von Dabigatran ist hingegen erst ab einer CrCl ab 30 ml/min möglich (siehe Dosierungsschema).

Quellen:

  1. Heidbuchel H et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; 17: 1467-1507.
  2. Fachinformation Marcumar®, MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg. Stand Mai 2015.
  3. Salim I et al. Anticoagulation in atrial fibrillation and co-existent chronic kidney disease: efficacy versus safety. Expert Opin Drug Saf 2013; 12: 53-63.
  4. Kruger T et al. Sailing between Scylla and Charybdis: oral long-term anticoagulation in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 534-541.
  5. Reinecke H et al. Dilemmas in the management of atrial fibrillation in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 705-711.
  6. Reinecke H et al. Preventing stroke in patients with chronic kidney disease and atrial fibrillation: benefit and risks of old and new oral anticoagulants. Stroke 2013; 44: 2935-2941.
  7. Limdi NA et al. Influence of kidney function on risk of supratherapeutic international normalized ratio-related hemorrhage in warfarin users: a prospective cohort study. Am J Kidney Dis 2015; 65: 701-709.
  8. Ahrens I et al. Vorhofflimmern: welches Antikoagulans für welchen Patienten? Aktuelle Kardiologie 2015; 4: 104–109.
  9. Bohula EA et al. Impact of Renal Function on Outcomes With Edoxaban in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Circulation 2016; 134: 24-36.
  10. Hijazi Z et al. Efficacy and Safety of Apixaban Compared With Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation in Relation to Renal Function Over Time: Insights From the ARISTOTLE Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol 2016; 1: 451-460.
  11. Fachinformation Pradaxa®, Böhringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein. Stand Januar 2016.
  12. Fachinformation Eliquis®, Pfizer Pharma GmbH, Berlin. Stand September 2015.
  13. Fachinformation LIXIANA®, Daiichi Sankyo Europe GmbH, München. Stand August 2016.
  14. Fachinformation Xarelto®, Bayer Pharma AG, Berlin. Stand Juli 2015.
  15. Harmon JP et al. Anticoagulant and antiplatelet therapy in patients with chronic kidney disease: risks versus benefits review. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22: 624-628.
  16. Brandenburg VM et al. [Calciphylaxis]. Dtsch Med Wochenschr 2015: 347-351.