19.02.2017

Koronare Herzerkrankung und nicht-valvuläres Vorhofflimmern: Einfach-, Zweifach- oder Dreifachtherapie?*

Muss eine orale Antikoagulation mit einer Thrombozytenaggregationshemmung kombiniert werden, steigt das Blutungsrisiko.1 Prof. Dr. Ralf Lehmann erläutert in diesem Beitrag, bei welchen Patienten eine solche Kombination in Frage kommt, und wie Sie Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und koronarer Herzkrankheit (KHK) leitliniengerecht behandeln.*

Prof. Dr. Lehmann Krankenhaus Barmherzige Brüder

Prof. Dr. Lehmann, Chefarzt der Kardiologie am Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg ist Autor dieses Beitrags.

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Quellen:

  1. Bundesärztekammer (BÄK) KBK, Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische KHK – Langfassung 4. Auflage. Version 1, 2016.

* Der Inhalt des Artikels bezieht sich auf Expertenmeinungen und die zitierten Leitlinien. Im Zweifel sind für LIXIANA® und EFIENT®24die Empfehlungen aus der Fachinformation3 bindend.

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Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) benötigen ab einem CHA2DS2VASc-Score von 2 (bei Männern) bzw. 3 (bei Frauen) in jedem Fall eine orale Antikoagulation (OAK) zur Reduktion des Risikos ischämischer Schlaganfälle.2 Neben der sehr gut etablierten Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) stehen mittlerweile vier Nicht-VKA orale Antikoagulanzien (NOAKs) bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) zur Verfügung: Edoxaban (Lixiana®)3, Rivaroxaban (Xarelto®)4, Apixaban (Eliquis®)5 und Dabigatran (Pradaxa®)6.

Patienten mit VHF haben in circa einem Drittel der Fälle begleitend eine koronare Herzerkrankung (KHK).7 KHK-Patienten werden in aller Regel dauerhaft mit Thrombozytenaggregationshemmern (TAH) behandelt. Nach einer perkutanen Koronarintervention wird Acetylsalicylsäure in Kombination mit einem ADP-Blocker (Clopidogrel, Ticagrelor oder Prasugrel)** als duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) verordnet. Diese wird im Zusammenhang mit der Einführung von medikamentenfreisetzenden Stents oder nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS) mit einer Einnahmedauer von bis zu zwölf Monaten empfohlen, um das Stentthromboserisiko zu minimieren.8

Die Kombination einer oralen Antikoagulation mit einer antithrombozytären Therapie erhöht zweifellos das Blutungsrisiko.1 Doch in welchen Fällen ist die Kombination dieser Therapiestrategien zur Prophylaxe ischämischer Ereignisse dennoch gerechtfertigt? Wann werden Tripeltherapie, duale Therapie oder Monotherapie eingesetzt?

Zu dieser Fragestellung sind hauptsächlich drei Patientengruppen differenziert zu betrachten:

1. Patienten mit VHF und stabiler KHK (d. h. kein ACS und keine Stent-PTCA [Perkutane transluminale Koronarangioplastie] in den letzten zwölf Monaten):

VKAs sind zahlreichen Studien zu Folge in der Sekundärprävention der KHK ähnlich effektiv wie Acetylsalicylsäure.9-12 Aus den Zulassungsstudien von Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban und Apixaban ergibt sich kein Hinweis darauf, dass der Ersatz des VKAs durch ein NOAK die koronare Ereignisrate relevant erhöht.13-16

  • Damit ist eine orale Antikoagulationstherapie (VKA oder NOAK) als Monotherapie in aller Regel bei Patienten mit stabiler KHK ausreichend.

2. Patienten mit VHF und Stent-PTCA bei stabiler KHK:

Moderne Drug-eluting Stents der zweiten Generation benötigen eine duale Thrombozytenaggregationshemmung von maximal sechs Monaten. Neuere Daten weisen sogar auf eine komplette Reendothelialisierung nach drei Monaten hin, sodass man in bestimmten klinischen Situationen (wie z.B. eine begleitend notwendige orale Antikoagulation) auch eine verkürzte duale Thrombozytenaggregationshemmung zur Reduktion des Blutungsrisikos rechtfertigen kann.17 Bei Patienten mit Vorhofflimmern ist außerdem eine orale Antikoagulation notwendig.8 Für diese Patientengruppe erscheint deshalb folgendes Therapieschema adäquat:

  • Tripeltherapie (DAPT + OAK) für drei Monate,
  • duale Therapie (Clopidogrel + OAK) für weitere drei Monate und
  • Monotherapie (OAK) im weiteren Langzeitverlauf.

Wichtig ist, dass in Kombination mit einer oralen Antikoagulation die duale Thrombozytenaggregationshemmung nur mit Clopidogrel und nicht mit einem der neuen ADP-Blocker (Ticagrelor, Prasugrel) erfolgt.8 Zudem ist eine orale Antikoagulation mit einer Substanz, welche ein möglichst geringes Risiko für Blutungen aufweist, empfehlenswert. Dies ist für Dabigatran (nur in der reduzierten Dosis zweimal 110 mg/Tag), Apixaban (Standarddosis zweimal 5 mg/Tag) oder das zuletzt zugelassene Edoxaban (Standarddosis einmal 60 mg/Tag) im Vergleich zu VKAs nachgewiesen.13,15,16 Zur Minimierung des Blutungsrisikos sollten Apixaban wie auch Edoxaban in der Therapiephase, in der auch TAH gegeben werden, in der halbierten Standarddosis verabreicht werden.* Ab der Monotherapiephase wird die Dosis des NOAKs wieder auf die Standarddosis erhöht. Wird ein VKA eingesetzt, sollte die INR streng zwischen 2,0 und 2,5 eingestellt werden.8

Die WOEST-Studie hatte zwar untersucht, ob eventuell gänzlich auf eine Tripeltherapie verzichtet werden kann. Letztendlich lässt die Studie aber aufgrund der limitierten Fallzahl keine verlässliche Evaluation des Auftretens von Stentthrombosen zu.18 Zu dieser Frage werden aktuell noch weitere Studien – auch mit NOAKs – durchgeführt.19-23 Aktuell kann man aber für das “WOEST”-Therapiekonzept keine umfassende Empfehlung aussprechen. Kürzlich wurden die Daten der PIONEER-Studie publiziert.21 Diese verglich eine „low-dose“ Therapie mit Rivaroxaban (2.5 mg 2x täglich) in Kombination mit DAPT mit einem Regime aus VKA in Kombination mit DAPT sowie Rivaroxaban in der Standarddosis (15 mg 1x täglich) kombiniert mit Clopidogrel. Diese Studie weist neben dem nach heutiger Sicht unkonventionellen „low-dose“-Rivaroxaban-Arm vergleichbare Limitationen auf, wie die WOEST-Studie.

3. Patienten mit VHF und Stent-PTCA bei akutem Koronarsyndrom:

Diese Patientengruppe unterscheidet sich von der Gruppe 2 durch ein erhöhtes Risiko für akute koronare Ereignisse in den ersten zwölf Monaten. Patienten mit VHF und ACS werden deshalb im Regelfall mit verlängerten Therapiephasen behandelt:8

  • Tripeltherapie (DAPT + OAK) für sechs Monate
  • duale Therapie für (Clopidogrel und OAK) für weitere sechs Monate
  • Monotherapie (OAK) im weiteren Langzeitverlauf (nach zwölf Monaten sind die Patienten als stabile KHK-Patienten zu klassifizieren)

Auch hier gilt wie in Gruppe 2, dass die NOAKs Dabigatran, Apixaban und Edoxaban in Kombination mit dem TAH in reduzierter Dosis gegeben werden sollten.* Ab der Phase der Monotherapie kann die Standarddosis eingesetzt werden.8

Individuelles Risiko des Patienten berücksichtigen

Bei sehr hohem Blutungsrisiko sollte die Phase der Zweifach- oder Dreifachtherapie in Ausnahmefällen verkürzt werden. Andererseits wird dagegen geraten, diese Therapiephasen bei sehr hohem Stentthromboserisiko in Einzelfällen zu verlängern.8 Letztendlich kann diese Entscheidung nur der interventionelle Kardiologe unter Wertung der Gesamtkonstellation treffen.

* Der Inhalt des Artikels bezieht sich auf Expertenmeinungen und die zitierten Leitlinien. Im Zweifel sind für LIXIANA® und EFIENT®24die Empfehlungen aus der Fachinformation3 bindend.

** bei ACS/PC

Quellen:

    1. Bundesärztekammer (BÄK) KBK, Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische KHK – Langfassung 4. Auflage. Version 1, 2016.
    2. Kirchhof P et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS: The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESCEndorsed by the European Stroke Organisation (ESO). Europace 2016: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27567465
    3. Fachinformation LIXIANA®, Daiichi Sankyo Europe GmbH, München. Stand August 2016.
    4. Fachinformation Xarelto®, Bayer Pharma AG, Berlin. Stand Juli 2015.
    5. Fachinformation Eliquis®, Pfizer Pharma GmbH, Berlin. Stand September 2015.
    6. Fachinformation Pradaxa®, Böhringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein. Stand Januar 2016.
    7. Kralev S et al. Incidence and severity of coronary artery disease in patients with atrial fibrillation undergoing first-time coronary angiography. PLoS One 2011; 6: e24964.
    8. Roffi M et al. [2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation]. Kardiol Pol 2015; 73: 1207-1294.
    9. Breddin K et al. The German-Austrian aspirin trial: a comparison of acetylsalicylic acid, placebo and phenprocoumon in secondary prevention of myocardial infarction. On behalf of the German-Austrian Study Group. Circulation 1980; 62: V63-72.
    10. Group ER. A controlled comparison of aspirin and oral anticoagulants in prevention of death after myocardial infarction. N Engl J Med 1982; 307: 701-708.
    11. Julian DG et al. A comparison of aspirin and anticoagulation following thrombolysis for myocardial infarction (the AFTER study): a multicentre unblinded randomised clinical trial. BMJ 1996; 313: 1429-1431.
    12. Husted SE et al. Long-term anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2006; 27: 913-919.
    13. Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104.
    14. Patel MR et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-891.
    15. Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.
    16. Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
    17. Capodanno D et al. Management of antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation in the setting of acute coronary syndromes or percutaneous coronary interventions. Circ Cardiovasc Interv 2014; 7: 113-124.
    18. Dewilde WJ et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1107-1115.
    19. Gibson CM et al. An open-label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (PIONEER AF-PCI). Am Heart J 2015; 169: 472-478 e475.
    20. Evaluation of Dual Therapy With Dabigatran vs. Triple Therapy With Warfarin in Patients With AF That Undergo a PCI With Stentin (REDUALPCI).
    21. Gibson CM et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med 2016; Epub ahead of print:
    22. A Study of Apixaban in Patients With Atrial Fibrillation, Not Caused by a Heart Valve Problem, Who Are at Risk for Thrombosis (Blood Clots) Due to Having Had a Recent Coronary Event, Such as a Heart Attack or a Procedure to Open the Vessels of the Heart.
    23. Edoxaban Treatment Versus Vitamin K Antagonist in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (ENTRUST-AF-PCI).
    24. Fachinformation EFIENT®, Daiichi-Sankyo Europa GmbH, München. Stand der Information: Dezember 2015.