1-2-3-4-Tage-Regel: Wie früh sollte die Antikoagulation nach einem Schlaganfall beginnen?

Das optimale Timing für den Start der Antikoagulationstherapie nach einem ischämischen Schlaganfall bei Patient:innen mit Vorhofflimmern kann entscheidend für den Behandlungserfolg sein. Lesen Sie in diesem Beitrag, welche Studienergebnisse es dazu gibt und was aktuelle Leitlinien empfehlen.

Das Wichtigste in Kürze

Aktuell gibt es 2 wichtige Behandlungstrends im Bereich der Antikoagulation bei Vorhofflimmern (VHF):

Während im Jahr 2008 noch fast ausschließlich Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) als bevorzugtes orales Antikoagulans (OAK) verschrieben wurden, werden seit 2018 überwiegend direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) eingesetzt.^{1, 2}
Bei VHF-Patient:innen geht der Trend bei der Wahl des richtigen Zeitpunkts für den Beginn einer oralen Antikoagulation nach einem Schlaganfall hin zu einem immer früheren Behandlungsbeginn:³ Einer Metaanalyse zufolge scheint ein Therapiebeginn je nach Schwere des Ereignisses 1, 2, 3 oder 4 Tage nach einem ischämischen Schlaganfall am vorteilhaftesten für die Patient:innen zu sein.³

Patient:innen mit Vorhofflimmern (VHF) haben, wie die Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) aus dem Jahr 2024 betont, grundsätzlich ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle und thromboembolische Ereignisse.² Um dieses Risiko zu minimieren, empfiehlt sie eine frühzeitige und individuell angepasste antithrombotische Therapie, insbesondere mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOACs).²

Auch nach einem Schlaganfall sollte bei VHF-Patient:innen die antithrombotische Therapie bald (wieder)aufgenommen werden. Dabei ist jedoch das Timing wichtig, denn hierbei muss das Risiko eines erneuten Schlaganfalls gegen das Risiko einer Parenchymblutung abgewogen werden.⁴ Dazu gibt es unterschiedliche Empfehlungen: Die Leitlinie der European Heart Rhythm Association (EHRA) empfiehlt bei VHF-Patient:innen nach einem Schlaganfall, die Therapie mit DOACs – abhängig von der Schwere des Ereignisses – zwischen Tag 1 und Tag 28 zu beginnen.⁴ Bei der 1-3-6-12-Tage-Regel sollte dagegen je nach Schwere des Ereignisses 1, 3, 6 oder 12 Tage mit der Antikoagulation gewartet werden.³

Studie untersucht Vorteile eines frühen Therapiebeginns

Eine in der Zeitschrift „Stroke“ veröffentlichte Studie ging der Fragestellung nach, ob ein früherer Therapiebeginn mit DOACs nach einem Schlaganfall Vorteile für VHF-Patient:innen bringt und ebenfalls sicher ist.³ Das Team um Shunsuke Kimura verwendete Daten von 2 prospektiven japanischen Registern. Auf Basis dieser Ableitungskohorte sollten die Effektivität und die Sicherheit einer früheren Gabe von DOACs beurteilt werden.

Die Patient:innen wurden nach der Schwere ihrer neurologischen Symptome und anhand der europäischen Richtlinien in folgende 4 Subgruppen aufgeteilt:³

transitorische ischämische Attacke (TIA): überwiegend neurologische Symptome, die innerhalb von 24 Stunden abklangen
milder ischämischer Schlaganfall (IS): National-Institutes-of-Health-Stroke-Scale(NIHSS)-Score 0–7
moderater IS: NIHSS-Score 8–15
schwerer IS: NIHSS-Score ≥ 16

Für jede dieser Subgruppen wurde der mediane Tag des Beginns der DOAC-Behandlung ermittelt. Anhand dieses medianen Tages wurden die 4 Subgruppen weiter unterteilt in

eine frühe Behandlung: Beginn der DOAC-Behandlung früher als der mediane Tag des Behandlungsbeginns,
eine späte Behandlung: Beginn der DOAC-Behandlung am medianen Tag oder später.³

Zur Validierung wurden 6 europäische prospektive Register herangezogen. Diese Validierungskohorte wurde entsprechend den Kriterien der Ableitungskohorte unterteilt.

Zusammensetzung der Ableitungskohorte

Die Ableitungskohorte umfasste Daten aus 2 japanischen prospektiven multizentrischen Beobachtungsstudien (SAMURAI-NVAF und RELAXED) mit Patient:innen mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) nach einer akuten TIA oder einem akuten IS: Eingeschlossen wurden Patient:innen, die innerhalb von 7 Tagen (SAMURAI-NVAF) oder 48 Stunden (RELAXED) nach einem TIA-/IS-Ereignis ein Krankenhaus aufsuchten.³

Medikation in der SAMURAI-NVAF-Studie: Dabigatran, Rivaroxaban* und Apixaban, frei wählbar

Medikation in der RELAXED-Studie: Rivaroxaban*

Es wurden Daten von insgesamt 1.797 Patient:innen analysiert, davon waren 730 weiblich (40,6 %). Das mediane Alter betrug 77 Jahre.³

* Zugelassene Rivaroxaban-Dosis in Japan: 10 beziehungsweise 15 mg pro Tag. Dies ist niedriger als in anderen Ländern.²

Zusammensetzung der Validierungskohorte

Die Validierungskohorte umfasste die individuellen Patient:innendaten (IPD) von 3 multizentrischen, prospektiven Kohortenstudien (RAF, RAF-NOAC, CROMIS-2) sowie die Daten von 3 monozentrischen, prospektiven Kohortenstudien aus Basel, Verona und Erlangen. ² Die Daten dieser 6 Studien wurden zusammen mit den Daten der SAMURAI-NVAF-Studie für eine Reihe gepoolter IPD-Analysen zur frühen Gabe der DOACs verwendet.³ Insgesamt wurden somit Daten von 2.036 Patient:innen untersucht. Das mediane Alter lag bei 78 Jahren, 1.039 der Teilnehmenden (51,0 %) waren weiblich.³

Effizienz und Sicherheit im Fokus

Das Team definierte jeweils 2 Effizienz- und 2 Sicherheits-Outcomes für die Kohorten. Diese waren:

das primäre Effizienz-Outcome: Kombination eines ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfalls mit einer systemischen Embolie in einem Organ oder einer Extremität
das sekundäre Effizienz-Outcome: IS und Tod
das primäre Sicherheits-Outcome: große Blutung, gemäß der Definition der International Society on Thrombosis and Hemostasis
das sekundäre Sicherheits-Outcome: jede kraniale Blutung, abgesehen von Mikroblutungen

Um die Kriterien für ein Outcome zu erfüllen, mussten die entsprechenden Ereignisse innerhalb von 90 Tagen nach dem initialen IS-/TIA-Ereignis eingetreten sein.³

DOAC-Gabe nach schwerem IS oft schon vor Tag 12

In der Ableitungskohorte wurde die Therapie mit DOACs im Median 4 Tage nach dem initialen IS beziehungsweise der initialen TIA eingeleitet. In der Validierungskohorte war dies im Median an Tag 6 nach dem initialen IS-/TIA-Ereignis der Fall. Auch nach einem schweren IS lag der mediane Therapiebeginn in beiden Kohorten deutlich vor den in der 1-3-6-12-Tage-Regel empfohlenen 12 Tagen (siehe Tabelle 1).³

Tabelle 1: Medianer Beginn der NOAK-Therapie in den Kohorten²

IQR = Interquartile Range; IS = ischämischer Schlaganfall; TIA = transiente ischämische Attacke.

Anhand der medianen Tage des Therapiebeginns konnten die Patient:innen in jeder Subgruppe dem frühen oder späten Behandlungsbeginn zugeordnet werden. Ein früher Behandlungsbeginn musste vor dem medianen Behandlungsbeginn erfolgen. Daher war der Cut-off je nach Schwere des Ereignisses an Tag 1 bei einer TIA, an Tag 2 bei einem milden IS, an Tag 3 bei einem moderaten IS oder an Tag 4 bei einem schweren IS. Daraus ergab sich die sogenannte 1-2-3-4-Tage-Regel.³

1-2-3-4-Tage-Regel: effizient und sicher

In der Ableitungskohorte zeigt sich, dass ein früherer Behandlungsbeginn mit DOACs – also innerhalb von 1, 2, 3 oder 4 Tagen nach dem ischämischen Ereignis – den Patient:innen signifikante Vorteile bringt. Hinsichtlich der Sicherheits-Outcomes fand das Team um Kimura keine signifikanten Unterschiede. Für die japanische Patient:innenpopulation kann also bei einem früheren Beginn mit einer DOAC-Therapie im Vergleich zu einem späteren Therapiebeginn von einer besseren Effektivität und einer vergleichbaren Sicherheit ausgegangen werden.³

Die Ergebnisse im Einzelnen:³

Schlaganfälle oder systemische Embolien traten in der frühen Gruppe (n = 785) signifikant seltener auf als in der späten Gruppe (n = 1.012) (1,9 % gegenüber 3,9 %; bereinigte Hazard Ratio [aHR]: 0,50; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 0,27–0,89, p = 0,019).
Auch IS-Ereignisse kamen in der frühen Gruppe deutlich seltener vor (1,7 % gegenüber 3,2 %, aHR: 0,54; 95-%-KI: 0,27–0,999, p = 0,0497).
Schwere Blutungen wurden in beiden Gruppen ähnlich häufig beobachtet (0,8 % gegenüber 1,0 %, aHR: 0,81; 95-%-KI: 0,28–2,19, p = 0,687).
Auch Todesfälle traten ähnlich häufig auf (1,9 % gegenüber 1,5 %, aHR: 1,40; 95-%-KI: 0,68–2,89, p = 0,362).

In der Validierungskohorte wurden anhand der Ableitungsdaten eine frühe (n = 547) und eine späte (n = 1.489) Gruppe definiert. Hier kamen ischämische Schlaganfälle (2,4 % gegenüber 2,2 %) und intrakranielle Blutungen (0,2 % gegenüber 0,6 %) ähnlich häufig vor. Das bestätigt die Effektivität und Sicherheit der 1-2-3-4-Tage-Regel auch bei europäischen Patient:innen.³

Studienlimitationen

Die Studienergebnisse wurden durch folgende Faktoren limitiert:³

Es fehlte die Randomisierung.

Die Wahl des Antikoagulans war frei (außer bei RELAXED).
Es wurden nur Schlaganfallpatient:innen eingeschlossen, die für eine Antikoagulation in Betracht kamen (keine sehr schweren IS-Fälle).
Die niedrigere Rivaroxaban-Dosis in Japan könnte einen Einfluss auf die Prävalenz der Ereignisse gehabt haben.

Zusammenfassung

DOACs stellen eine bevorzugte Standardtherapie bei VHF dar, da sie das Risiko für einen Schlaganfall bei diesen Patient:innen erheblich senken. Dabei unterliegt die Behandlungspraxis einem Wandel: Die ESC-Leitlinie 2024 betont im Rahmen des AF-CARE-Konzepts („Avoid stroke“) die Bedeutung der frühzeitigen und konsequenten Antikoagulation zur Vermeidung thromboembolischer Ereignisse. So geht die evidenzbasierte Empfehlung hin zu DOACs als Ersttherapie und hin zu einem früheren, individuell abgestimmten Therapiebeginn nach einer TIA oder einem IS.^1-3 Dabei hat sich die Anwendung der 1-2-3-4-Tage-Regel als sicher und effizient erwiesen.³

Quellen

Lund J, Saunders CL, Edwards D et al. Anticoagulation trends in adults aged 65 years and over with atrial fibrillation: a cohort study. Open Heart 2021; 8: e001737.
Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024; 45: 3314–3414.
Kimura S, Toyoda K, Yoshimura S et al. Practical „1-2-3-4-Day“ Rule for Starting Direct Oral Anticoagulants After Ischemic Stroke With Atrial Fibrillation: Combined Hospital-Based Cohort Study. Stroke 2022; 53: 1540–1549.
Steffel J, Collins R, Antz M et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace 2021; 23: 1612–1676.